Mlečne beljakovine ubijajo (1. del)

Osnova za zdravljenje prekomerne teže in debelosti je racionalna dietna terapija, ki temelji na zmanjšanju vnosa kalorij. Toda glavno vlogo v dietni terapiji debelosti imajo maščobe in lahko prebavljivi ogljikovi hidrati, zato mnogi avtorji tradicionalno priporočajo predvsem zmanjšanje količine izdelkov, ki vsebujejo maščobe in ogljikovih hidratov z visokim glikemičnim indeksom (GI), ki se v prebavilih hitro absorbirajo, da bi zmanjšali kalorično prehrano bolnikov s prekomerno telesno težo. trakta (GIT), kar prispeva k močnemu povečanju sproščanja inzulina, hkrati pa poveča delež beljakovin v prehrani. Med različnimi živalskimi beljakovinami imajo prednost mlečni izdelki, ki stabilno kažejo na uravnavanje glukoze, telesno težo in zmanjšano tveganje za nastanek diabetesa mellitusa tipa 2 (DM-2). Upoštevati je treba vpliv izdelkov na izločanje insulina, saj Zdaj je znano, da je eden od vzrokov za nastanek in razvoj debelosti in njegovih zapletov odpornost na inzulin (IR) in kompenzacijski hiperinzulinizem, usmerjena v vzdrževanje normalne presnove glukoze. Inzulinsko odpornost in hiperinsulinemijo pogosto opazujemo hkrati, povišane koncentracije insulina pa so vzrok za inzulinsko rezistenco. V tem primeru mlečni beljakovine povzročajo pomembnejši odziv na inzulin, kot so pričakovali nizki GI. Glede na to sklepamo, da je zmanjšanje obremenitve izolskega aparata, ki ga dosežemo z dietno terapijo, izjemno pomembno pri zdravljenju debelosti.

Inzulinska rezistenca je zmanjšanje občutljivosti tkiv na endogeni ali eksogeni inzulin. Tkiva, ki so odvisna od insulina, vključujejo mišice, maščobe in jetra. Glukoza vstopi v celice teh tkiv šele po interakciji inzulina z njegovim receptorjem, aktiviranju receptorja za tirozin kinazo in fosforilaciji substrata insulinskega receptorja (IRS-1) in drugih beljakovin, ki premikajo vezikle s transporterjem glukoze (GLUT-4) iz medceličnega prostora v plazemsko membrano. Dokazano je, da je IR neposredno odvisen od stopnje debelosti in se diagnosticira pri ljudeh s prekomerno telesno težo veliko pred manifestacijo sladkorne bolezni. Zmanjšan inzulinsko odvisen transport glukoze vodi do dejstva, da trebušna slinavka poveča proizvodnjo insulina, da premaga insulinsko rezistenco in se razvije hiperinzulinizem. V večini primerov so visoke ravni insulina glavni dejavnik in vodijo do odpornosti na inzulin in debelosti. Na primer, za strog nadzor ravni krvnega sladkorja pri zdravljenju sladkorne bolezni so potrebni pomembni odmerki insulina, kar vodi v hiperinzulinemijo s progresivnim povečevanjem telesne teže tudi ob zmanjšanju kaloričnega vnosa. DelPrato in sod. so pokazali, da indikacija hiperinzulinemije v fizioloških koncentracijah za 48-72 ur v pogojih normoglikemije pri zdravih ljudeh povzroči zmanjšanje občutljivosti za 20-40%.

Inzulin je glavni hormon, ki uravnava lipogenezo v maščobnem tkivu, najprej z dotokom acetil-CoA in energije v obliki HADPH, ki se tvori na poti pentoznega fosfata, ki je potrebna za sintezo maščobnih kislin. Drugič, inzulin aktivira encime acetil-Coa-karboksilaza, ki katalizira pretvorbo acetil-CoA v malonil-Coa, kar zagotavlja gradnike bikarbona za ustvarjanje večjih maščobnih kislin in sintezo maščobnih kislin. Tretjič, zaradi dotoka glicerola, ki se tvori iz 3-fosfoglicerata, tvori trigliceride. Četrtič, aktivira encim lipoprotein lipazo. Poleg tega je insulin močan zaviralec lipolize v jetrih in maščobnem tkivu zaradi svoje sposobnosti zaviranja delovanja hormonsko občutljive lipaze, zato inzulin zmanjša vsebnost maščobnih kislin v krvi.

Inzulin je najmlajši hormon

Struktura

Inzulin je protein, sestavljen iz dveh peptidnih verig A (21 aminokislin) in B (30 aminokislin), ki sta med seboj povezana z disulfidnimi mostovi. Skupno je v zrelem človeškem insulinu 51 aminokislin, njegova molekulska teža je 5,7 kDa.

Sinteza

Inzulin se sintetizira v β-celicah trebušne slinavke v obliki prepinsulina, na N-koncu katerega je terminalno signalno zaporedje 23 aminokislin, ki služi kot prevodnik celotne molekule v votlino endoplazemskega retikuluma. Tukaj se končno zaporedje takoj odcepi in proinsulin prenese v Golgijev aparat.

V tej fazi so v molekuli proinsulina prisotni A-veriga, B-veriga in C-peptid (vezni - vezni). V napravi Golgi je proinsulin pakiran v sekretornih granulah skupaj z encimi, potrebnimi za "zorenje" hormona. Ko se zrnca premaknejo na plazemsko membrano, nastanejo disulfidni mostovi, izrezan je vezni C-peptid (31 aminokislin) in končana molekula inzulina nastane. V končnih zrncih je insulin v kristalnem stanju v obliki heksamerja, ki se tvori s sodelovanjem dveh ionov Zn 2+.

Shema sinteze inzulina

Regulacija sinteze in izločanja

Izločanje insulina se pojavlja nenehno in približno 50% insulina, ki se sprosti iz β-celic, nikakor ni povezano z vnosom hrane ali drugimi vplivi. Čez dan trebušna slinavka izloči približno 1/5 rezerve svojega inzulina.

Glavni stimulator izločanja insulina je povečanje koncentracije glukoze v krvi nad 5,5 mmol / l, največja izločanje pa doseže pri 17-28 mmol / l. Značilnost te stimulacije je dvofazno povečanje izločanja insulina:

  • prva faza traja 5–10 minut, koncentracija hormona pa se lahko poveča 10-krat, nakar se njegova količina zmanjša,
  • druga faza se začne približno 15 minut po začetku hiperglikemije in se nadaljuje skozi celotno obdobje, kar vodi v zvišanje ravni hormonov za 15–25 krat.

Dlje ko se v krvi ohranja visoka koncentracija glukoze, večje je število β-celic, ki so povezane z izločanjem insulina..

Do indukcije sinteze insulina pride od trenutka, ko glukoza vstopi v celico do prevajanja inRulinske mRNA. Uravnava jo povečana transkripcija gena insulina, povečana stabilnost mRNA inzulina in povečana transformacija mRNA insulina..

Aktivacija izločanja insulina

1. Ko glukoza prodre v β-celice (prek GluT-1 in GluT-2), jo fosforilira hekokinaza IV (glukokinaza ima nizko afiniteto do glukoze),
2. Nato je glukoza aerobno oksidirana, medtem ko je hitrost oksidacije glukoze linearno odvisna od njene količine,
3. Posledično nastane ATP, katerega količina je tudi neposredno odvisna od koncentracije glukoze v krvi,
4. Akumulacija ATP spodbuja zaprtje ionskih K + kanalov, kar vodi do membranske depolarizacije,
5. Depolarizacija membrane vodi do odkritja napetostno odvisnih kanalov Ca 2+ in dotoka ionov Ca 2+ v celico,
6. Prihajajoči Ca 2+ ioni aktivirajo fosfolipazo C in sprožijo mehanizem prenosa signala kalcij-fosfolipid s tvorbo DAG in inozitol trifosfata (IF3),
7. Videz IF3 v citosolu odpira Ca 2+ kanale v endoplazmatskem retikulu, kar pospešuje kopičenje Ca 2+ ionov v citosolu,
8. Močno povečanje koncentracije ionov Ca 2+ v celici vodi do premika sekretornih zrnc do plazemske membrane, njihove fuzije z njo in eksocitoze zrelih kristalov insulina ven,
9. Nato kristali razpadejo, odvajanje ionov Zn 2+ in sproščanje aktivnih molekul inzulina v krvni obtok.

Shema znotrajcelične regulacije izločanja insulina s sodelovanjem glukoze

Opisani mehanizem vožnje lahko prilagodite v eno ali drugo smer pod vplivom številnih drugih dejavnikov, kot so aminokisline, maščobne kisline, prebavni hormoni in drugi hormoni, živčna regulacija.

Od aminokislin na izločanje hormonov najbolj vplivata lizin in arginin. Toda sami po sebi skoraj ne spodbujajo izločanja, njihov učinek je odvisen od prisotnosti hiperglikemije, tj. aminokisline potencirajo le učinke glukoze.

Proste maščobne kisline so tudi dejavniki, ki spodbujajo izločanje inzulina, vendar tudi le v prisotnosti glukoze.

Logična je pozitivna občutljivost izločanja insulina na delovanje hormonov prebavil - inkretinov (enteroglukagon in glukozno odvisen inzulinotropni polipeptid), holecistokinin, tajin, gastrin, želodčni inhibitorni polipeptid.

Klinično pomembno in do neke mere nevarno je povečanje izločanja insulina med dolgotrajno izpostavljenostjo rastnemu hormonu, ACTH in glukokortikoidom, estrogenom in progestinom. Hkrati se poveča tveganje za izčrpavanje β-celic, zmanjšanje sinteze inzulina in pojav diabetesa mellitusa, ki je odvisen od insulina. To lahko opazimo pri uporabi teh hormonov pri terapiji ali pri patologijah, povezanih z njihovo hiperfunkcijo.

Uravnavanje živcev β-celic trebušne slinavke vključuje adrenergično in holinergično regulacijo. Vsak stres (čustveni in / ali fizični napori, hipoksija, hipotermija, travma, opekline) poveča aktivnost simpatičnega živčnega sistema in zavira izločanje insulina z aktiviranjem α2-adrenoreceptorji. Β stimulacija na drugi strani2-adrenoreceptorji vodijo do povečanega izločanja.

Tudi izločanje insulina narašča n.vagus, ki pa ga nadzira hipotalamus, ki je občutljiv na koncentracijo glukoze v krvi.

Cilji

Inzulinski receptorji se nahajajo na skoraj vseh celicah telesa, razen na živčnih celicah, vendar v različnem številu. Živčne celice nimajo inzulinskih receptorjev, ker slednji preprosto ne prodre skozi krvno-možgansko pregrado.

Mehanizem delovanja

Po vezavi inzulina na receptor se aktivira encimska domena receptorja. Ker ima tirozin kinazno aktivnost, fosforilira znotrajcelične beljakovine - substrate inzulinskega receptorja. Nadaljnji razvoj dogodkov je posledica dveh smeri: pot MAP-kinaze in mehanizmi delovanja PHI-3-kinaze (podrobno).

Ko se aktivira mehanizem fosfatidilinozitol-3-kinaze, so rezultat hitri učinki - aktivacija GluT-4 in prevzem glukoze v celico, spremembe v aktivnosti presnovnih encimov - TAG-lipaze, glikogen sintaze, glikogen fosforilaze, glikogenske fosforilaze kinaze, acetil-karboze in drugih karboksil-ScoA.

Pri izvajanju mehanizma MAP-kinaze (MAP - mitogen-aktivirani protein) se uravnavajo počasni učinki - celična proliferacija in diferenciacija, apoptoza in antiapoptoza.

Dva mehanizma delovanja insulina

Stopnja učinkov inzulina

Biološki učinki inzulina se delijo s hitrostjo razvoja:

Zelo hitri učinki (v sekundah)

Ti učinki so povezani s spremembo transmembranskih prevozov:

1. Aktivacija Na + / K + -ATPaze, ki povzroči sproščanje ionov Na + in vstop K + ionov v celico, kar vodi do hiperpolarizacije membran inzulinsko občutljivih celic (razen hepatocitov).

2. Aktivacija Na + / H + izmenjevalca na citoplazemski membrani mnogih celic in izstop H + ionov iz celice v zameno za Na + ione. Ta učinek je pomemben pri patogenezi arterijske hipertenzije pri sladkorni bolezni tipa 2.

3. Inhibicija membranske Ca2+ -ATPaze vodi do zamude Ca 2+ ionov v celičnem citosolu.

4. Izhod iz membrane miocitov in adipocitov prenašalcev glukoze GluT-4 in povečanje 20-50-kratne količine prenosa glukoze v celico.

Hitri učinki (minute)

Hitri učinki vključujejo spremembe hitrosti fosforilacije in deposforilacije presnovnih encimov in regulativnih beljakovin.

Jetra
  • inhibicija učinkov adrenalina in glukagona (fosfodiesteraza),
  • pospeševanje glikogenogeneze (glikogen sintaza),
  • aktivacija glikolize (foshofruktokinaza, piruvat kinaza),
  • pretvorba piruvata v acetil-ScoA (PVC-dehidrogenazo),
  • okrepljena sinteza maščobnih kislin (acetil-ScoA-karboksilaza),
  • Tvorba VLDL,
  • povečana sinteza holesterola (HMG-ScoA reduktaza),
Mišica
  • inhibicija učinkov adrenalina (fosfodiesteraza),
  • spodbuja transport glukoze v celice (aktiviranje GluT-4),
  • stimulacija glikogenogeneze (glikogen sintaza),
  • aktivacija glikolize (foshofruktokinaza, piruvat kinaza),
  • pretvorba piruvata v acetil-ScoA (PVC-dehidrogenazo),
  • povečuje transport nevtralnih aminokislin do mišic,
  • spodbuja prevajanje (sinteza ribosomalnih beljakovin).
Maščobno tkivo
  • spodbuja transport glukoze v celice (aktivacija Glut-4),
  • aktivira skladiščenje maščobnih kislin v tkivih (lipoprotein lipaza),
  • aktivacija glikolize (foshofruktokinaza, piruvat kinaza),
  • okrepljena sinteza maščobnih kislin (aktivacija acetil-ScoA-karboksilaze),
  • ustvarjanje priložnosti za shranjevanje TAG (hormonsko občutljiva inaktivacija lipaze).

Počasni učinki (minute-ure)

Počasni učinki so sprememba hitrosti prepisovanja genov proteinov, odgovornih za presnovo, za rast in delitev celic, na primer:

1. Indukcija sinteze encimov v jetrih

  • glukokinaze in piruvat kinaze (glikoliza),
  • ATP-citratne lizaze, acetil-ScoA-karboksilaza, sintaza maščobnih kislin, citosolna malat dehidrogenaza (sinteza maščobnih kislin),
  • glukozno-6-fosfat dehidrogenaza (pot pentoz fosfata),

2. Indukcija adipocitov v sintezi gliceraldehid fosfat dehidrogenaze in sintaze maščobnih kislin.

3. Represija sinteze mRNA, na primer za FEP-karboksikinazo (glukoneogeneza).

4. Zagotavlja prevajalske procese, povečuje fosforilacijo serin ribosomalnega proteina S6.

Zelo počasni učinki (dnevne ure)

Zelo počasni učinki zavedajo mitogenezo in razmnoževanje celic. Ti učinki na primer vključujejo

1. Povečanje jeter sinteze somatomedina, odvisno od rastnega hormona.

2. Povečana rast celic in razmnoževanje v sinergiji s somatomedini.

3. Prehod celic iz faze G1 v S fazo celičnega cikla.

Inaktiviranje inzulina

Odstranjevanje inzulina iz obtoka se pojavi po njegovi vezavi na receptor in poznejši internalizaciji (endocitozi) hormonsko-receptorskega kompleksa, predvsem v jetrih in mišicah. Po absorpciji se kompleks uniči in proteinske molekule lizirajo do prostih aminokislin. V jetrih se zajame in uniči do 50% inzulina med prvim prehodom krvi, ki priteče iz trebušne slinavke. V ledvicah se inzulin filtrira v primarni urin in se po reabsorpciji v proksimalnih tubulih uniči.

Patologija

Hipofunkcija

Diabetes mellitus, odvisen od insulina in diabetes, ki ni odvisen od insulina. Za diagnozo teh patologij na kliniki se aktivno uporabljajo stresni testi in določanje koncentracije insulina in C-peptida..

102. odstavek Inzulin

Pisateljica besedil Anisimova E.S..
Avtorske pravice so pridržane. Ne morete prodati besedila.
Italije ne učijo.

Pripombe lahko pošljete po pošti: [email protected]
https://vk.com/bch_5

Glej prve odstavke 30–35, 37, 44–49, 66, 72 in nato 103.
Bližnjica: V inzulin.

PARAGRAF 102:
"Inzulin."

Vsebina odstavka:
102. 1. METABOLIZEM INSULINA.
102. 2. UREDBA izločanja iz.
102. 3. MEHANIZMI UČINKOVITOSTI IN.
102. 4. Vpliv insulina na oksidativni metabolizem.
102. 5. Vpliv Yinga na izmenjavo ogljikovih hidratov.
102. 6. Vpliv Yinga na LIPIDNO IZMENJAVO.
102. 7. Vpliv Ying-a na IZMENJAVO PROTEINOV.
Drugi učinki insulina.

102. 1. METABOLIZEM INSULINA.

Inzulin (In) se izloča v kri; - celice trebušne slinavke,
kroži v krvi nekaj minut,
se veže na svoje receptorje na površini celic,
zajamejo jetrne celice, v katere se presnavlja.

Molekula insulina je dva peptida,
povezane z dvema disulfidnimi vezmi;
en peptid je sestavljen iz 21 aminoacilov in se imenuje veriga A,
drugi peptid je sestavljen iz 30 aminoacilov in se imenuje B-veriga.

(V verigi A je notranja disulfidna vez:
tako imajo skupaj tri molekule S-S in 51 aminoacila v molekuli insulina).
Formalno je insulin peptid, ker vsebuje manj kot 100 aminoacilov,
toda insulin je po lastnostih zgleden protein.

Kot vsi proteinsko-peptidni hormoni se tudi insulin tvori s cepitvijo peptidov
iz predhodnika proteina (tj. z omejeno proteolizo).

Ko nastane inzulin, se cepi dva peptida -
prvi cepiv peptid se imenuje vodilni peptid ali signalni peptid ("signal"),
njegovo cepitev se pojavi pod vplivom signalne peptidaze
po prodoru sintetiziranega PPC v votlino EPS - str. 83,
(funkcija signalnega peptida je bila zagotoviti, da PPC prodre v votlino ESR).
Drugi cepiv peptid se imenuje C-peptid in se cepi kasneje v veziklih.

Prekursor insulina se imenuje pre / pro / insulin.
Predpona označuje prisotnost vodilnega peptida,
in predpona pro pomeni prisotnost C-peptida.

Tako, ko se vodilni peptid cepi iz pre / pro / insulina, nastane proinsulin,
in ko se C-peptid cepi iz proinzulina, nastane insulin.
(Pre / Pro / Insulin - vodilni peptid = proinsulin,
proinsulin - C-peptid = inzulin).

Pre / pro / inzulin se tako kot vsi proteini tvori iz aminokislin med prevajanjem mRNA.
Poleg cepitve peptidov tvorba treh vključuje nastanek treh S-S vezi.
Cinkovi ioni so potrebni za izločanje insulina.

Izločanje insulina poteka na enak način kot izločanje drugih beljakovin:
vezikli z molekulami In se približajo zunanji membrani,
membrana veziklov se "združi" s CPM,
posledično je vsebnost veziklov (v tem primeru molekule inzulina) zunaj celice.
Nato molekule In vstopijo v krvni obtok in se s krvnim tokom dostavijo do ciljnih celic..

102. 2. UREDBA izločanja iz.

Izločanje se poveča s hiperglikemijo
in zmanjšuje s hipoglikemijo.

Ker je eden od ciljev inzulina znižanje glukoze v krvi
(tj. imajo hipoglikemični učinek).

Znano je, da hiper / glikemija poveča stabilnost mRNA.
pre / pro / inzulin (to spodbuja nastajanje novih molekul In).

Leptin spodbuja sproščanje inzulina (str. 99) -
hormon, ki ga proizvajajo bele celice maščobnega tkiva (adipociti).

To je pomembno, ker s pomanjkanjem leptina ali njegovega STS se pojavijo simptomi pomanjkanja insulina.
Za pomoč tem bolnikom s pomanjkanjem leptina se uporablja gensko inženirni leptin..
Kateholamini (str. 106) vplivajo na sproščanje Yinga:
via; 2-kateholaminski receptorji zmanjšujejo sproščanje inzulina,
in skozi; 2-CA receptorji (adrenalin) povečajo sproščanje inzulina.

102. 3. MEHANIZMI DELOVANJA insulina (str. 98).

Kot vsi hormoni se tudi Ying veže predvsem na svoje receptorje..
Inzulinski receptor se nanaša na encimske receptorje.

Aktivacija tirozin / kinaze (TK) se pojavi po vezavi insulina na receptor
(TK je del istega proteina kot receptor,
toda TC je na notranji strani membrane).
Aktivirani TC fosforilirajo beljakovine:
Ras protein in kinaza, ki pretvarjata FIF2 v FIF3.

FIF3 in aktivirani Ras aktivirajo kaskade proteinov / kinaz.
Aktivacija kaskade PC s pomočjo proteina Ras
aktiviranje številnih faktorjev transkripcije, ki prispevajo k:
1) sinteza beljakovin,
2) rast celic
3) in delitev celic (proliferacija).
Ti učinki spodbujajo celjenje in obnovo celic.,
torej, če so ti učinki inzulina moteni (pri sladkorni bolezni), se celjenje upočasni.

Aktivacija PC kaskade pod delovanjem FIF3 spodbuja pretok glukoze v celice iz krvi
(to pomaga zmanjšati [glukozo] v krvi, nato poje hipoglikemijo)
in uporaba glukoze v celicah
(glikoliza, sinteza glikogena (v jetrih in mišicah),
pretvarjanje presežne glukoze v maščobo itd.).

VPLIV INSULINA NA METABOLIZEM.
(Učinki insulina).
Inzulin ne vpliva na vse celice.

Tkiva, na katera ne vpliva insulin, imenujemo insulinsko neobčutljiva;
ti vključujejo nevrone, oči, ledvice, rdeče krvne celice.

Tkiva, na katera vpliva inzulin, se imenujejo inzulinsko občutljiva.
Tkiv, občutljiva na inzulin, vključujejo:
mišice, maščoba, vezivno tkivo, jetra.

Inzulin vpliva na presnovo vseh 4 glavnih razredov snovi. -

102. 4. Vpliv insulina na oksidativni metabolizem.

Inzulin zagotavlja proizvodnjo ATP z ohranjanjem aktivnosti CTK.
ATP proizvodnja daje občutek prisotnosti sil in samih sil, zmogljivosti.

Insulin podpira CTK zaradi:
dobavi CTK s substrati prve reakcije:
acetil CoA in oksaloacetat.

Koncentracija insulina acetilCoA podpira zaradi aktiviranja PDH
(PDH je encim (E-kompleks) reakcije, v kateri nastane acetilCoA),

inzulin ohranja koncentracijo oksaloacetata zaradi inhibicije GNG
(to je postopek, ki bi lahko uporabil OA,
če insulin ni zmanjšal GNG aktivnosti).

Poleg tega inzulin podpira aktivnost CTK z zmanjšanjem koncentracije NEFA,
kar bi lahko zmanjšalo aktivnost CTK.

102. 5. Vpliv insulina na presnovo ogljikovih hidratov.

Glavna stvar, ki jo morate zapomniti - inzulin znižuje glukozo v krvi,
t.j. vodi do hipoglikemije.
Zaradi tega se inzulin imenuje hipoglikemični hormon..

Inzulin je edini hipoglikemični hormon,
zato je pomanjkanje insulina (ali njegovi učinki)
privede do zvišanja koncentracije glukoze v krvi ("sladkor v krvi")
s pomanjkanjem inzulina pri sladkorni bolezni.

Temelji hipoglikemično delovanje insulina
1) inhibicijo procesov, v katerih nastaja glukoza, inzulin
(Razpad GNG in glikogena = glikogenoliza),

2) in o stimulaciji procesov, v katerih se uporablja glukoza
(glikoliza, aerobna oksidacija glukoze, PFP,
sinteza glikogena, pretvorba glukoze v maščobe).

Spodbuja glikoliza in oksidacija glukoze
ne samo hipoglikemije,
pa tudi do tvorbe presnovkov CTK in nadalje -
1) za razvoj ATP (to je potrebno za učinkovitost celične delitve) in
2) nekaj aminokislin za sintezo beljakovin.

Stimulacija PFP poveča proizvodnjo in količino NADPH in R-5-F.

NADPH je potreben za:
1) za antioksidantni sistem
(upočasnjuje staranje,
moti aterosklerozo,
ohranjanje preglednosti leče) upočasni razvoj njegovih motnosti - katarakte),
ščiti levkocite in nevrone pred uničenjem,
zagotavlja odpornost rdečih krvnih celic na hemolizo itd.),
2) za procese hidroksilacije (pri sintezi steroidov itd.),
3) za sintezo maščobnih kislin, holesterola, DNK (deoksinukleotidi).

R-5-F je potreben za sintezo RNA in DNK -

potrebno je za delitev celic in sintezo beljakovin (mišice).
Delitev celic potrebujejo
z rastjo,
zdravilna,
hematopoeza,
obnova kožnih celic in prebavil, sluznice itd...
Sinteza beljakovin je potrebna za delitev celic, za povečanje mišične mase, rast, za pridobivanje prebavnih encimov, beljakovin v krvni plazmi, vključno protitelesa.

Pri sladkorni bolezni zaradi pomanjkanja inzulina
zmanjšana aktivnost PFP, kar vodi v nezadostno proizvodnjo R-5-F in NADPH,
kar vodi do zmanjšanja delitve celic, upočasnitve celjenja, katarakte itd..

102. 6. Vpliv Yinga na LIPIDNO IZMENJAVO.

Glavna stvar: inzulin moti tankost in ketoacidozo.

Ying preprečuje tankost zaradi
1) stimulacija sinteze maščob in maščobnih kislin in
2) zaradi inhibicije razgradnje maščob (lipoliza) in maščobnih kislin (; -oksidacija).

V preprečuje ketoacidozo
(tj. znižanje pH med kopičenjem ketonskih teles) zaradi
1) zmanjšanje sinteze ketonskih teles (ketogeneza) in
2) z zmanjšanjem lipolize in; -oksidacije,
Ker lipoliza in beta-oksidacija sta glavna vira acetilCoA za sintezo ketonskih teles.

S pomanjkanjem inzulina pri sladkorni bolezni
koncentracija ketona se poveča,
ki ogroža življenje (nevarnost ketoacidotske kome)
in zahteva nujno dajanje insulina za zmanjšanje ketogeneze in zmanjšanje koncentracije ketonskih teles.

Vpliv yinga na sintezo holesterola in razvoj ateroskleroze.

Inzulin zmanjšuje tveganje za razvoj ateroskleroze,
zato se s sladkorno boleznijo ateroskleroza hitro razvije in je najpogostejši problem dolgoročnih zapletov sladkorne bolezni (ker pogosteje kot drugi zapleti vodijo v smrt).

Insulin upočasnjuje razvoj ateroskleroze z zmanjšanjem ravni aterogenih LDL
zaradi pospeševanja njihovega vstopa iz krvi v celice
zaradi povečanja števila lipoproteinskih receptorjev.
Pa tudi z zmanjšanjem peroksidacije lipidov
zaradi povečanja inzulinske aktivnosti PFP, tvorbe NADPH, dela antioksidantnega sistema.

S pomanjkanjem inzulina pri diabetes mellitusu je ravno obratno - stopnja razvoja ateroskleroze se poveča
zaradi povečane koncentracije aterogenih lipoproteinov
zaradi zmanjšanja hitrosti lipoproteinov iz krvi v celice
zaradi zmanjšanja števila lipoproteinskih receptorjev
in zaradi zmanjšanja antioksidantnega sistema.

Povečuje se sinteza holesterola inzulina,
vendar s pospeševanjem vnosa lipoproteinov v celice inzulin ne poveča holesterola v krvi in ​​aterogenega LDL.

102. 7. Vpliv Ying-a na IZMENJAVO PROTEINOV.

Ying spodbuja sintezo beljakovin in zavira katabolizem beljakovin.
Posledica tega je zmanjšanje [amoniaka], kar odpravlja aktivno sintezo sečnine.
Zmanjšana sinteza sečnine vodi do zmanjšanja preostalega dušika.
Sintezo beljakovin spodbujajo takšni učinki kot
1) povečan transport aminokislin v celico,
2) izločanje želodčnega soka (v želodcu se prebavljajo predvsem beljakovine, kar prispeva k nastanku AK),
3) podpora CTK, kot daje aminokisline (monomere za sintezo beljakovin)
in ATP za sintezo beljakovin,
4) stimulacija PFP (daje R-5-F za sintezo RNA pred sintezo beljakovin).
Vrednost sinteze beljakovin je obravnavana zgoraj..

Drugi učinki.
Poveča se inzulin:
1) transport nukleozidov v celico,
2) RNA sinteza (transkripcija stotin genov) za sintezo beljakovin,
3) širjenje,
4) zadržuje kalijeve ione v celici (K + prispeva k takšnim učinkom Yina kot asimilacija G in sinteza beljakovin).

Inzulinska odpornost in načini njene korekcije pri sladkorni bolezni tipa 2

Inzulinska odpornost je nezadostni biološki odziv celic na delovanje inzulina, ko je ta dovolj koncentriran v krvi. Biološke učinke inzulina lahko združimo v štiri skupine: zelo hitro (v sekundah): membrana hiperpolarizacija

Inzulinska odpornost je nezadostni biološki odziv celic na delovanje inzulina, ko je ta dovolj koncentriran v krvi. Biološke učinke inzulina lahko združimo v štiri skupine:

  • zelo hitro (sekunde): hiperpolarizacija celičnih membran, sprememba membranskega prenosa glukoze in ionov;
  • hitro (minute): aktiviranje ali inhibicija encimov, kar vodi v prevlado anaboličnih procesov (glikogeneza, lipogeneza in sinteza beljakovin) in zaviranje kataboličnih procesov;
  • počasno (od minut do ure): povečana absorpcija aminokislin v celicah, selektivna indukcija ali zatiranje sinteze encimov;
  • najpočasnejše (od ure do dni): mitogeneza in razmnoževanje celic (sinteza DNK, prepisovanje genov).

Tako se koncept odpornosti na inzulin ne spušča le na parametre, ki označujejo metabolizem ogljikovih hidratov, ampak vključuje tudi spremembo metabolizma maščob, beljakovin, endotelnega delovanja, izražanja genov itd..

Obstaja vrsta bolezni in fizioloških stanj, ki jih spremlja odpornost na inzulin. Glavne so naslednje (M. I. Balabolkin, 2001):

  • fiziološka odpornost na inzulin (puberteta, nosečnost, dieta bogata z maščobami, nočni spanec);
  • presnovni (diabetes mellitus (DM) tip 2, debelost, dekompenzacija sladkorne bolezni tipa 1, huda podhranjenost, prekomerni vnos alkohola);
  • endokrini (tirotoksikoza, hipotiroidizem, Cushingov sindrom, akromegalija, feokromocitom);
  • ne-endokrini (esencialna hipertenzija, ciroza, revmatoidni artritis, travma, opekline, sepsa, operacija).

Izraz "insulinska rezistenca" ne bi smel biti identificiran s "sindromom odpornosti proti insulinu" ali "metaboličnim sindromom", ki ga je opisal G. Reaven (1988) in vključuje: oslabljeno toleranco za glukozo (ali sladkorno bolezen tipa 2), arterijsko hipertenzijo, hiperuricemijo, hiperkoagulacijo, mikroalbuminurijo in nekatere druge sistemske motnje.

Insulin izvaja svoj biološki učinek na celični ravni prek ustreznega receptorja. Inzulinski receptor je protein, sestavljen iz dveh α- in dveh β-podenot. Α-podenota se nahaja na zunanji površini celične membrane in nanjo se veže inzulin. Β-podenota je transmembranski protein in ima aktivnost tirozin kinaze, ki se ne pojavi v odsotnosti insulina. Pritrditev inzulina na vezno mesto na α-podenotah aktivira encim in ta encim sam služi kot substrat, to pomeni, da se avtofosforilacija β-podenote insulinskega receptorja pojavi na več tirozinskih ostankov. Fosforilacija β-podenote posledično vodi do spremembe substratne specifičnosti encima: zdaj lahko fosforilira druge znotrajcelične beljakovine - substrate inzulinskega receptorja (SIR). Znani so SIR-1, SIR-2, pa tudi nekateri proteini iz družine STAT (pretvornik signalov in aktivator transkripcije - nosilci signala in aktivatorji transkripcije). Fosforilacija SIR vodi v pleiotropni odziv celice na inzulinski signal. Miše iz laboratorijske linije, ki nimajo gena SIR-1, imajo odpornost na inzulin in zmanjšano toleranco, kadar so napolnjene z glukozo. Inzulin, ki ga posreduje SIR-1, aktivira fosfatidilinozitol-3-kinazo (FI-3-kinaza). Aktivacija PHI-3 kinaze je osrednja vez na signalni poti, ki stimulira premeščanje transportera glukoze GLUT-4 iz citosola v plazemsko membrano in s tem transmembranski prenos glukoze v mišične in maščobne celice. Zaviralci kinaze PHI-3 zavirajo bazalni in inzulinsko stimulirani vnos glukoze; v slednjem primeru je translokacija GLUT-4 na membrano inhibirana (M. Reaven Gerald, 1999).

Po sodobnih konceptih je odpornost perifernih tkiv (mišičnega, maščobnega in jetrnega tkiva) na delovanje inzulina osnova patogeneze sladkorne bolezni tipa 2. Presnovne motnje, opažene zaradi insulinske odpornosti pri sladkorni bolezni tipa 2, so predstavljene v preglednici 1.

Inzulinska odpornost mišičnega tkiva je najzgodnejša in morda genetsko določena okvara, ki je daleč pred klinično manifestacijo sladkorne bolezni tipa 2. Rezultati raziskav z uporabo jedrsko magnetne resonančne spektroskopije (NMR) so pokazali (GI Shulman, DL Rothman, 1990), da ima sinteza glikogena v mišicah temeljno vlogo pri inzulinsko odvisnem odvzemu glukoze tako pri normalni kot pri sladkorni bolezni tipa 2, medtem ko sinteza glikogena je sekundarna zaradi napak pri transportu glukoze in fosforilaciji.

Zmanjšanje koncentracije inzulina v jetrih je značilno, da ni zaviralnega učinka na procese glukoneogeneze, zmanjšanja sinteze glikogena in aktiviranja procesov glikogenolize, kar na koncu privede do povečanja proizvodnje glukoze v jetrih (R. A. DeFronzo, 1990).

Druga povezava, ki ima pomembno vlogo pri razvoju hiperglikemije, je odpornost maščobnega tkiva na delovanje inzulina, in sicer odpornost na antilipolitični učinek insulina. Nenadzorovana oksidacija lipidov sprošča veliko količino prostih maščobnih kislin (FFA). Povečanje njihove ravni vodi do inhibicije procesov transporta glukoze in fosforilacije in posledično do zmanjšanja oksidacije glukoze in sinteze mišičnega glikogena (M. M. Hennes, E. Shrago, 1990). Tako spremembe v presnovi maščob, in sicer presnovo FFA, prispevajo k slabemu izkoriščanju glukoze v tkivu.

Presežek FFA aktivira glukoneogenezo, vpliva na sintezo lipoproteinov v jetrih, kar vodi do povečanega tvorjenja lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL) in trigliceridov, kar spremlja zmanjšanje lipoproteinov visoke gostote (HDL) (R. H. Unger, 1995).

Dolgotrajno zvišanje ravni FFA ima neposreden škodljiv učinek na β-celice trebušne slinavke, kar je opisano kot učinek lipotoksičnosti, kar povzroči zmanjšanje sekretorne sposobnosti β-celic otokov trebušne slinavke.

Stanje odpornosti na inzulin in veliko tveganje za nastanek sladkorne bolezni tipa 2 sta značilna za posameznike z visceralno in ne periferno porazdelitvijo maščobnega tkiva. Morda je to posledica biokemičnih lastnosti visceralnega maščobnega tkiva: šibko se odziva na antilipolitični učinek insulina. V visceralnem maščobnem tkivu so opazili povečanje sinteze faktorja tumorske nekroze, ki zmanjšuje aktivnost tirozin kinaze inzulinskega receptorja in fosforilacijo proteinov SIR. Hipertrofija adipocitov pri trebušni vrsti debelosti vodi do spremembe konformacije molekule inzulinskih receptorjev in motenja njegove vezave na inzulin.

Dokler β-celice trebušne slinavke lahko proizvedejo dovolj insulina, da nadomestijo te okvare in ohranijo stanje hiperinzulinemije, hiperglikemija ne bo več. Ko pa se β-celične rezerve izčrpajo, nastopi stanje relativne pomanjkljivosti inzulina, ki se kaže s povišanjem krvnega sladkorja in manifestacijo sladkorne bolezni. Glede na rezultate raziskav (Levy in sod., 1998) se pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so samo na dieti, 5-7 let po nastanku bolezni pojavi pomembno zmanjšanje delovanja β-celic, medtem ko občutljivost tkiv na inzulin ostane praktično nespremenjena. Obstaja veliko kliničnih dokazov, da je hiperinzulinemija neodvisen dejavnik tveganja za koronarno srčno bolezen tako pri posameznikih brez sladkorne bolezni tipa 2 kot pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (S. Lebto et al., 2000).

Taktika zdravljenja sladkorne bolezni tipa 2 mora biti usmerjena v normalizacijo patogenetskih procesov, na katerih temelji bolezen, tj. Na zmanjšanje odpornosti na inzulin in izboljšanje delovanja β-celic.

Trenutno obstajajo nefarmakološke in farmakološke metode za korekcijo insulinske odpornosti. Nefarmakološke metode vključujejo nizkokalorično prehrano, namenjeno zmanjšanju telesne teže, in telesno aktivnost - temelj, na katerem temelji zdravljenje vseh bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 z inzulinsko rezistenco. Izgubo teže lahko dosežete z nizkokalorično dieto, ki vsebuje manj kot 30% maščob, manj kot 10% nasičenih maščob in več kot 15 g / kcal vlaknin, pa tudi z redno vadbo.

Bolnikom se lahko priporoči redna aerobna telesna aktivnost zmerne intenzivnosti (hoja, plavanje, smučanje na ravnem, kolesarjenje), ki traja od 3 do 5 krat na teden od 30 do 45 minut, pa tudi kateri koli izvedljiv sklop telesnih vaj (J. Eriksson, S. Taimela, 1997). Vadba spodbuja inzulinsko neodvisno vnos glukoze, medtem ko je povečanje vnosa glukoze, ki ga povzroča vadba, neodvisno od delovanja insulina. Poleg tega med telovadbo prihaja do paradoksalnega znižanja ravni inzulina v krvi. Povišanje mišične glukoze se poveča kljub padcu ravni insulina, medtem ko telesno aktivnost spremlja gibanje GLUT-4 iz drugega bazena kot pod vplivom insulina (N. S. Peirce, 1999).

Med nastankom bolezni, preden nastanejo trajno zmanjšanje sekretorne funkcije p-celic trebušne slinavke, zlasti s prekomerno telesno težo ali debelostjo, so izbirna zdravila periferna tkiva, ki zmanjšujejo odpornost na inzulin. V to skupino zdravil spadajo bigvanid in tiazolidindioni (glitazoni).

V Rusiji se tako kot v vseh državah sveta uporablja samo metformin (siofor, glukofag, gliformin) iz skupine biguanidov.

Glavni mehanizem delovanja metformina je namenjen odpravi proizvodnje glukoze v jetrih, pa tudi zmanjšanju inzulinske odpornosti mišičnega in maščobnega tkiva. Zdravilo ima sposobnost zatiranja glukoneogeneze, blokira encime tega procesa v jetrih. V prisotnosti inzulina biguanidi povečajo periferno izrabo glukoze v mišicah, aktivirajo tirozin kinazo inzulinskega receptorja in translokacijo GLUT-4 in GLUT-1 v mišičnih celicah. Biguanidi povečajo izkoristek črevesne glukoze (povečuje anaerobno glikolizo), kar se kaže v znižanju glukoze v krvi, ki priteče iz črevesja. Dolgotrajna uporaba metformina pozitivno vpliva na presnovo lipidov: vodi v znižanje holesterola in trigliceridov v krvi. Mehanizem delovanja metformina je antihiperglikemični, ne hipoglikemični. Zdravilo ne zmanjša ravni glukoze v krvi pod svojo normalno raven - zato pri monoterapiji z metforminom ni hipoglikemičnih stanj. Po mnenju več avtorjev ima metformin anorektični učinek. Pri bolnikih, ki prejemajo metformin, opazimo zmanjšanje telesne teže, predvsem zaradi zmanjšanja maščobnega tkiva. Dokazan je bil tudi pozitiven učinek zdravila na fibrinolitične lastnosti krvi zaradi zaviranja zaviralca aktivatorja plazminogena-1..

Prospektivna študija Združenega kraljestva (UKPDS) je pokazala, da je metformin zmanjšal stopnjo umrljivosti zaradi sladkornih vzrokov za 42% od postavitve diagnoze, skupno stopnjo umrljivosti za 36% in pojavnost diabetičnih zapletov za 32% (Lancet, 1998). Pridobljeni podatki kažejo, da jemanje metformina znatno izboljša preživetje in zmanjša tveganje za zaplete diabetesa tipa 2. Poleg tega je bil v študiji UKPDS povprečni dnevni odmerek metformina (glukofaga) za večino bolnikov 2000 mg in višji. Ta odmerek 2000 mg / dan je optimalni dnevni odmerek, pri katerem je boljši nadzor krvnega sladkorja.

Indikacija za uporabo metformina je sladkorna bolezen tipa 2 zaradi prekomerne telesne teže ali debelosti, s slabim nadomestilom za presnovo ogljikovih hidratov glede na prehrano in telesno aktivnost.

Začetni dnevni odmerek metformina je 500 mg. Po 1 tednu od začetka zdravljenja se odmerek zdravila v odsotnosti stranskih učinkov poveča. Najvišji dnevni odmerek zdravila je 3000 mg. Zdravilo jemljite 2-3 krat na dan skupaj z obroki, kar je izredno pomembno za največjo učinkovitost. Trajanje zdravila je 8-12 ur.

Med stranskimi učinki metformina je treba opozoriti na drisko, dispeptične motnje in kovinski okus v ustih. Stranski učinki običajno izginejo z zmanjšanjem odmerka zdravila. Trdovratna driska je kontraindikacija za umik zdravila.

Z zaviranjem glukoneogeneze biguanidi povečajo vsebnost laktata, piruvata, alanina (snovi, ki so predhodniki glukoze v procesu glukoneogeneze), kar lahko v izjemno redkih primerih privede do razvoja laktacidoze. Tveganje za nastanek laktacidoze se poveča pri jemanju prekomerno velikih odmerkov zdravila, pri bolnikih z ledvično in jetrno insuficienco, pa tudi ob prisotnosti stanj, ki jih spremlja hipoksija tkiv.

Kontraindikacije za imenovanje metformina so oslabljena ledvična funkcija (zmanjšan očistek kreatinina pod 50 ml / min ali povečan kreatinin v krvi nad 1,5 mmol / l), zloraba alkohola, nosečnost, dojenje, pa tudi hipoksična stanja kakršne koli narave: okvara cirkulacije, odpoved dihanja, anemija, akutne okužbe, akutni miokardni infarkt, šok, intravensko dajanje jodiranih kontrastnih snovi.

Nedavne študije so pokazale, da je pogostost smrtonosnega zvišanja ravni mlečne kisline v krvi med dolgotrajnim zdravljenjem z metforminom le 0,084 primerov na 1000 bolnikov na leto. Upoštevanje kontraindikacij pri imenovanju metformina odpravlja tveganje za razvoj tega zapleta.

Metformin se lahko uporablja kot monoterapija ali v kombinaciji s sulfonilsečnino pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Kombinacija biguanidov in derivatov sulfonilsečnine je racionalna, saj vpliva na povezave patogeneze sladkorne bolezni tipa 2: spodbuja izločanje inzulina in izboljša občutljivost tkiva na inzulin. Trenutno so razviti kombinirani pripravki s fiksnim odmerkom metformina in derivatov sulfonilsečnine, ki se aktivno uporabljajo:

  • glibomet (2,5 mg glibenklamida + metformin 400 mg);
  • glukovani (2,5 mg glibenklamida + 500 mg metformina; 5 mg glibenklamida + 500 mg metformina);
  • metaglip (glipizid + metformin).

Kombinirana zdravila imajo več prednosti. Zaradi nižjih terapevtskih odmerkov kombiniranih zdravil je njihova toleranca boljša, opazimo tudi manj stranskih učinkov kot pri monoterapiji ali z ločenim predpisovanjem kombiniranih zdravil. Pri jemanju kombiniranih zdravil je večja skladnost, saj se število in pogostost jemanja tablet zmanjšata. Uporaba kombiniranih zdravil omogoča predpisovanje trikomponentne terapije. Prisotnost različnih odmerkov zdravil, ki sestavljajo kombinirano zdravilo (kot pri glukovanih), omogoča bolj fleksibilno izbiro optimalnega, želenega razmerja kombiniranih zdravil. Vendar strogo določen odmerek zdravil hkrati povzroča številne težave, če je treba spremeniti odmerek le enega od kombiniranih zdravil.

Tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 lahko metformin uporabljamo v kombinaciji z insulinom v primeru resne odpornosti na inzulin, kar lahko izboljša kompenzacijo presnove ogljikovih hidratov.

Glitazoni (senzibilizatorji, tj. Zdravila, ki povečujejo občutljivost na inzulin) predstavljajo nov razred zdravil, ki so se izkazala za učinkovita pri zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2 (J. Clifford, Bailey in sod., 2001). Zdravila te skupine (pioglitazon, rosiglitazon) so sintetični ligandi jedrskih γ receptorjev, ki jih aktivira proliferator peroksisoma - PPARγ (receptor, ki se aktivira s proliferatorjem za peroksisom). Jedrski receptor PPARγ spada v družino jedrskih hormonskih receptorjev, ki igrajo vlogo transkripcijskih faktorjev. Receptor PPARγ se večinoma izraža v maščobnih celicah in monocitih, manj v skeletnih mišicah, jetrih in ledvicah. Znanih je več PPAR izoform: PPARα, PPARγ (podtipi 1, 2) in PPARβ / PPARδ.

Aktivacija PPARγ spremeni izražanje genov, ki sodelujejo v presnovnih procesih, kot so adipogeneza, prenos signala inzulina, transport glukoze (Y. Miyazaki in sod., 2001), kar vodi do zmanjšanja odpornosti tkiva na delovanje inzulina v ciljnih celicah. V maščobnem tkivu učinek glitazonov vodi do zaviranja lipoliznih procesov, do kopičenja trigliceridov, kar povzroči znižanje ravni FFA v krvi. Zmanjšanje ravni FFA v plazmi povečuje mišični glukozo in zmanjša glukoneogenezo. Ker imajo FFA lipotoksični učinek na β celice, njihovo zmanjšanje izboljša delovanje slednjih.

Glitazoni lahko povečajo ekspresijo in premestitev transporta glukoze GLUT4 na površino adipocita kot odgovor na delovanje insulina, kar poveča izkoristek glukoze v maščobnem tkivu. Glitazoni vplivajo na diferenciacijo preadipocitov, kar vodi k povečanju deleža manjših, vendar bolj občutljivih na učinke celic insulina. In vitro in in vitro glitazoni zmanjšujejo izražanje leptina in tako posredno vplivajo na masno masno tkivo (B. M. Spiegelman, 1998), prav tako prispevajo k diferenciaciji rjavega maščobnega tkiva.

Glitazoni izboljšujejo izkoristek mišične glukoze. Kot je znano, pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 pride do kršitve insulinsko spodbujene aktivnosti PI-3 kinaze inzulinskega receptorja v mišicah. V primerjalni študiji so pokazali, da se je na podlagi terapije s troglitazonom inzulinsko delovanje PH-3 kinaze povečalo za skoraj 3-krat. Glede na zdravljenje z metforminom niso opazili sprememb v delovanju tega encima (Yoshinori Miyazaki in sod., 2003).

Laboratorijski rezultati kažejo, da imajo glitazoni (rosiglitazon) zaščitni učinek na β-celice in preprečujejo smrt β-celic s povečanjem njihove proliferacije (P. Beales in sod., 2000).

Delovanje glitazonov, usmerjeno v premagovanje insulinske odpornosti in izboljšanje funkcije β-celic, vodi ne le k ohranjanju zadovoljivega glikemičnega nadzora, ampak tudi preprečuje napredovanje bolezni, nadaljnje zmanjšanje funkcije β-celic in napredovanje makrovaskularnih zapletov. Z učinkovanjem na skoraj vse sestavine presnovnega sindroma glitazoni potencialno zmanjšajo tveganje za nastanek srčno-žilnih bolezni..

PPARγ receptorji so prisotni v vseh celicah žilne stene in sodelujejo pri razvoju ateroskleroze: v endotelijskih celicah, v vaskularnih celicah gladkih mišic (VSM), monocitih in makrofagih. PPARγ ligandi zavirajo diferenciacijo, proliferacijo in migracijo vseh vrst celic. PPARγ ligandi zavirajo rast in migracijo celic VSM tako, da zaustavijo celični cikel v fazi G1. Zavirajo tudi dva procesa, potrebna za gibanje celic VSM: migriranje, ki ga povzroči hemo-privlak in nastajanje matrične metaloproteinaze. Poleg zaviranja migracije monocitov, ki jo povzroča monocitni kemotaksijski protein (MCP) -1, PPARγ ligandi zavirajo ekspresijo adhezijskih molekul v endotelijskih celicah, kar vodi do zmanjšanja adhezije monocitov na endotelijskih celicah in zmanjšanja vnetnega učinka makrofagov (A. Greenberg in sod., 2001).

Trenutno sta registrirani in odobreni za uporabo dve zdravili iz skupine tiazolidindiona: pioglitazon (actos) in rosiglitazon (avandium).

Indikacija za uporabo glitazonov kot monoterapije je prva odkrita sladkorna bolezen tipa 2 z znaki odpornosti na inzulin z neučinkovitim režimom prehrane in vadbe. Glitazoni so indicirani kot kombinirano zdravljenje, če med jemanjem metformina ali derivatov sulfonilsečnine ni ustreznega glikemičnega nadzora. Za izboljšanje nadzora glikemije lahko uporabimo tudi trojno kombinacijo (glitazoni, metformin in sulfonilsečnina).

Priporočeni odmerki tiazolidindionov so predstavljeni v preglednici 2. Zdravila lahko jemljete tako s hrano kot med obroki 1 ali 2-krat na dan. Raven glukoze se postopoma znižuje, največji učinek se razvije po 6-8 tednih. Zdravila so učinkovita in se dobro prenašajo tudi pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (nad 65 let).

Kontraindikacije za uporabo tiazolidindionov so: sladkorna bolezen tipa 1, nosečnost in dojenje, ketoacidoza, več kot 2,5-krat povečana jetrna transaminaza, srčno popuščanje III-IV razreda.

Niti pioglitazon niti rosiglitazon nimata hepatotoksičnosti.

Vendar pa je pri predpisovanju zdravil iz skupine glitazon pred zdravljenjem potrebno nadzorovati delovanje jeter. Povečanje ravni alanin aminotransferaze (ALT) ali aspartat aminotransferaze (AST) za več kot 2,5-krat je kontraindikacija za imenovanje glitazonov. Redno spremljanje encimov ALT, AST med zdravljenjem ni indicirano, vendar se lahko za posamezne indikacije izvaja v skladu s priporočilom zdravnika. Povečanje ALT aktivnosti med zdravljenjem za več kot 3-krat zahteva prenehanje nadaljnjega dajanja zdravil.

Vnos glitazonov je spremljalo zmerno povečanje telesne teže, vendar je prišlo do izboljšanja nadzora glikemije in izboljšanja uporabe glukoze v tkivih. Pri jemanju rosiglitazona v povprečju opazimo povečanje telesne mase za 1–4 kg v prvem letu. Pri jemanju rosiglitazona v kombinaciji z metforminom je bilo povišanje telesne teže običajno manjše. Pomembno je upoštevati, da se povečanje telesne teže pojavi zaradi povečanja podkožne maščobe, medtem ko se masa trebušne maščobe zmanjša.

Pri majhnem številu bolnikov lahko vnos glitazona spremlja razvoj anemije in edema..

Predstavnik nove generacije glitazonov je rosiglitazon (avandium). Za razliko od pioglitazona je rosiglitazon bolj selektiven za receptorje PPARγ, ima pri nižji koncentraciji zdravila v krvi neprimerljivo večjo afiniteto vezave za receptorje PPARγ (40–100-krat višji od pioglitazona). Presnovni mehanizmi teh dveh zdravil so prav tako različni. Rosiglitazon presnavljajo izoencimski sistemi citokroma P450, predvsem CYP3C8, v manjši meri - CYP2C9, medtem ko se pioglitazon presnavlja s CYP3A. Pri terapevtskih koncentracijah rosiglitazona v krvi se drugi izoencimi citokroma P450, vključno s CYP3A4, ne zavirajo. To pomeni, da je verjetnost interakcije rosiglitazona z drugimi zdravili majhna. Za razliko od pioglitazona rosiglitazon ne vpliva na formokokinetiko digoksina, nifedipina, ranitidina, etinilestradiola, noretindrona.

Hipoglikemični učinek glitazonov se kaže le v prisotnosti insulina. Pri jemanju glitazonov kot monoterapije pride do občutnega zmanjšanja ne samo bazne glikemije, temveč tudi postprandialne, medtem ko, kar je nedvomno pomembno, postprandialna hiperinzulinemija ni povečala (G. Grunberger, W. M. Weston, 1999). Obstajajo zanimivi podatki, ki kažejo na stabilnejšo hipoglikemično kontrolo, doseženo z rosiglitazonom v primerjavi z monoterapijo z glibenklamidom. Pokazalo se je, da z monoterapijo z rosiglitazonom nivo HBA1c 30 mesecev ostane nespremenjen, ne da bi spremenil terapijo (B. Charbonnel, F. Lonnqvist, 1999). Študije so pokazale, da rosiglitazon izboljša delovanje β-celic in s tem lahko upočasni napredovanje bolezni. Rosiglitazon ugodno vpliva na endotelno delovanje in ima sposobnost preprečevanja razvoja restenoze po vaskularnih operacijah (T. Yoshimoto in sod., 1999).

Danes je bilo prejetih veliko podatkov, ki kažejo, da uporaba glitazonov ne kompenzira samo presnove ogljikovih hidratov pri bolnikih s sladkorno boleznijo, ampak tudi ustvarja pogoje za blokiranje mehanizmov, ki vodijo k razvoju makro- in mikroangiopatij, kar pomeni, da se indikacije za uporabo tega zdravila v klinične namene širijo.

Učinkovita in primerna kombinacija glitazonov in metformina. Obe zdravili imata hipoglikemični in hipolipidemični učinek, mehanizem delovanja rosiglitazona in metformina pa je različen (V. A. Fonseca in sod., 1999). Glitazoni predvsem izboljšujejo inzulinsko odvisen vnos glukoze v skeletne mišice. Delovanje metformina je usmerjeno v zatiranje sinteze glukoze v jetrih. Kot je razvidno iz študij, lahko glitazoni in ne metformin tisti, ki povečajo aktivnost PHI-3 kinaze, enega glavnih encimov prenosa inzulinskega signala, za več kot 3-krat. Poleg tega dodajanje glitazonov k zdravljenju z metforminom povzroči znatno izboljšanje delovanja β-celic v primerjavi z zdravljenjem z metforminom.

GlaxoSmithKline je razvil novo kombinirano zdravilo - avandamet. Obstajata dve obliki tega zdravila z različnim fiksnim odmerkom rosiglitazona in metformina: rosiglitazon 2 mg in 500 mg metformin in 1 mg rosiglitazona v kombinaciji s 500 mg metformina. Priporočeni režim je 1-2 tableti 2-krat na dan. Zdravilo ima ne le izrazitejši učinek zmanjšanja sladkorja v primerjavi z delovanjem vsake sestavine posebej, ampak tudi zmanjšuje volumen podkožne maščobe. Leta 2002 je bila vnaprej puška registrirana v ZDA, leta 2003 - v evropskih državah. Pojav tega zdravila v Rusiji pričakujemo v bližnji prihodnosti..

Kombinacija glitazonov z derivati ​​sulfonilsečnine omogoča vplivanje na dve glavni povezavi v patogenezi sladkorne bolezni tipa 2: povečanje izločanja insulina (derivati ​​sulfoniluree) in povečanje občutljivosti tkiv na inzulin (glitazon). V bližnji prihodnosti pričakujemo pojav kombiniranega zdravila podjetja GlaxoSmithKline - avandaril (rosiglitazon in glimepirid).

Kombinacija glitazonov in insulina je trenutno odobrena in priporočljiva za uporabo v številnih državah, vključno z Rusijo (P. Raskin, J. F. Dole, 1999). Hkrati rezultati številnih raziskav kažejo na povečano manifestacijo kroničnega srčnega popuščanja pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki so prejemali inzulin, ko so k terapiji dodali rosiglitazon, zaradi česar so bili potrebni pogostejši obiski zdravnika in popravljanje terapije. Najpogosteje opažen pojav edema spodnjih okončin. Zato je pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem potreben natančnejši nadzor stanja srčno-žilnega sistema pri dodajanju rosiglitazona v zdravljenje z insulinom. Glitazoni so kontraindicirani pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem III in IV stopnje.

Delujejo na skoraj vse sestavine presnovnega sindroma, glitazoni pomagajo zmanjšati tveganje za razvoj in napredovanje srčno-žilnih bolezni.

Uspešno razvijajo zdravila nove skupine - glitazara. Za razliko od glitazonov so te spojine dvojni agonisti, to je, da ne stimulirajo samo PPARγ, ampak tudi PPARα receptorje. Zdravila aktivno vplivajo na obnovo presnove ogljikovih hidratov in maščob pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ugodno vplivajo na preprečevanje in potek žilnih zapletov. Klinične študije o uporabi tezaglitazarja in muraglitazarja so pokazale njihovo dobro učinkovitost.

I. V. Kononenko, kandidat medicinskih znanosti
O. M. Smirnova, doktorica medicinskih znanosti, profesor
ENTS RAMS, Moskva

Preberite Več O Dejavnikih Tveganja Za Sladkorno Bolezen